Psoríase
Etiologia:
Trata-se de uma doença cutânea de predisposição poligênica imunomediada, combinada a desencadeantes internos e externos.
Fatores genéticos:
PSORS1 (no cromossomo 6p) é a região genética mais importante, segundo estimativas, responsável por até 50% de risco de psoríase.O PSORS1 contém genes como HLA-C (com o alelo para risco HLA-Cw6) e o corneo-desmosina (CDSN).
O alelo HLA-B27 é marcador da psoríase associada à sacroileíte e à artrite reativa (síndrome de Reiter).
O ERAP1 codifica uma aminopeptidase envolvida no processamento do antígenos MHC-1, interagindo sinergicamente com o alelo de risco HLA-Cw6. Também foi associado à espondilite anquilosante.
Fatores imunológicos:
Aumento de citocinas padrão Th1 (IL-2, INF-y) foram observadas, enquanto há diminuição de interleucinas anti-inflamatórias (IL-10). Estudos em animais observaram que a IL-12, IL-23 e IL-15, provavelmente, contribuem para a doença.
Pensa-se que a IL-23 (produzida pelas células dendríticas) estimule as células Th-17 a liberar IL-17 e IL-22. A ação combinada dessas citoquinas leva a proliferação dos queratinócitos e inflamação dérmica.
A IL-22 foi relacionada à gravidade da doença.
Células T produtoras de IL-17 na epiderme psoriásica apresentam fenótipo citotóxico, sendo classificada como célula Tc17.
As citoquinas do sistema imunológico inato IL-1, IL-6 e TNF-a contribuem com a doença.
A CXCL8 é associada com o infiltrado de neutrofílos.
CCL17, CCL20, CCL27 e CXCL9-11 foram implicadas na atração de células T para as placas de psoríase.
Fatores desencadeantes: infecções (estreptocócicas e HIV); estresse; trauma cutâneo; drogas (betabloqueadores, antimaláricos, INF, lítio, álcool, retirada de corticoide sistêmico); fatores endócrinos (hipocalcemia, obesidade e gravidez); tabagismo.
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Dados Epidemiológicos:
Acredita-se que 2 % da população mundial seja acometida pela doença.
Ocorre igualmente em ambos os sexos.
A psoríase ocorre em crianças e adultos.
Existem dois picos de incidência, dos 20 aos 30 anos e dos 50 aos 60 anos de idade.
Se ambos os pais tiverem psoríase, o risco dos filhos desenvolver a doença é de 41%, mas se apenas um dos pais for afetado, o risco é de 14%, caso um irmão seja afetado, o risco é de 6%.
79% dos pacientes apresentam alterações ungueais.
A artrite psoriásica ocorre em até 30% dos casos de psoríase.
A frequência de dermatite atópica, asma, urticária e dermatite de contato alérgica é menor nos pacientes com psoríase.
A onicomicose nos pacientes psoriáticos é devido a infecção por Candida sp.
Pacientes com psoríase tem maior risco de câncer em geral, incluindo linfomas.
Pacientes em tratamento com PUVA (> de 200 sessões) tem risco de desenvolvimento de carcinoma espinocelular, se o paciente foi tratado com ciclosporina previamente, o risco aumenta significativamente.
Pacientes com psoríase apresentam maior risco para doenças sistêmicas, tais como obesidade; diabete; síndrome metabólica; hipertensão arterial; doenças cardiovasculares (infarto, acidentes vasculares, etc); esteato-hepatite não alcoólica; e doenças inflamatórias intestinais que compartilham positividade para o HLA-B27 (doença de Crohn e colite ulcerativa).
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Manifestações Clinicas:
Existem inúmeras variantes clínicas, que podem coexistir no mesmo paciente.
Psoríase em placas: é a variante mais comum, caracterizada por placas eritemato-descamativas, bem demarcadas, com preferência por cotovelos, joelhos, região lombar, couro cabeludo, unhas, genitália e mucosa oral, mas qualquer área do corpo pode ser acometida.
As lesões psoriáticas são, algumas vezes, rodeadas por um halo claro, denominado anel de Woronoff. Quando retiramos a escama da lesão, com curetagem, observamos o “sinal da vela raspada” e o “sinal de Auspitz” (aspecto hemorrágico sobre a lesão).
Lesões grosseiras e aderentes são chamadas de psoríase rupiácea. As lesões psoriásicas em áreas de dobras chamamos de psoríase invertida. O fenômeno de Köebner e o fenômendo de Renbeök (Köebner inverso) são descritos na psoríase, mas não ocorrem no mesmo paciente.
O PASI (Índice de gravidade de área afetada pela psoríase) avalia o grau de descamação, eritema e infiltração das placas de cada segmento corpóreo, multiplicado pela área de acometimento.
Psoríase gotada: lesões eritemato-descamativas gotadas e disseminadas, o acometimento da face é frequente. É mais observada em crianças e adolescentes, sendo frequentemente precedida de infecção no trato respiratório superior. O quadro costuma involuir após três meses.
Psoríase eritrodérmica: eritrodermia esfoliativa de instalação aguda ou crônica (o rosto costuma ser poupado). As unhas costumam manifestar sinais da doença.
Psoríase pustular generalizada: é incomum, os fatores desencadeantes incluem gravidez, diminuição rápida de corticoides (ou outros tratamentos sistêmicos), hipocalcemia, infecções e irritantes tópicos. A psoríase pustulosa na gestação é chamada de impetigo herpetiforme, sendo potencialmente grave para a mãe e para o feto.
Podem ser observados quatro padrões distintos: o padrão Von Zumbusch (generalizado); o anular (placas anulares com pústulas na periferia); o exantematoso (desencadeado por infecções e medicamentos, ex. lítio); e o localizado (pústulas sobre placas psoriásicas existentes, associada com aplicação de irritantes, ex alcatrão).
Psoríase pustulosa de palmas e plantas: presença de pústulas “estéreis” nas palmas e plantas, mescladas com máculas amarelo-amarronzadas. Placas eritemato-descamativas podem, eventualmente, ser observadas. Infecções focais e estresse foram relatados como desencadeantes, e o fumo pode agravar a doença. Associação com lesões inflamatórias estéreis dos ossos, como osteomielite multifocal recorrente crônica, artro-osteíte pustular e síndrome SAPHO (sinovite, acne, pustulose palmoplantar, hiperostose e osteíte).
Acrodermatite contínua de Hallopeau: é uma forma rara, caracterizada por pústulas nas porções distais dos dedos e unhas das mãos, às vezes, dos pés. Pode haver transições para outras formas das doenças. A acrodermatite de Hallopeau foi associada com annulus migrans na língua.
Psoríase no couro cabeludo: pode ser indistinguível da dermatite seborreica, embora ambas possam coexistir. É a causa mais comum de pitiríase amiantácea. Raramente, pode provocar alopecia.
Psoríase na mucosa oral: eritema migratório benigno (annulus migrans) são lesões eritematosas, anulares, com escamas brancas e hidratadas, costumam ser encontradas em pacientes com as formas pustular generalizada ou acrodermatite contínua de Hallopeau. O local mais comum é a língua. Língua geográfica e língua fissurada também foram associadas à psoríase.
Psoríase ungueal: é mais comum nos adultos, sendo associada com artrite psoriática. O acometimento pode afetar a matriz (ao exame: pitting, leuconíquia e lâminas fragmentadas); o leito (ao exame: “mancha em óleo”, hemorragias em linhas, hiperqueratose e onicólise); e o hiponíquio.
Artrite psoriática: ocorre em 5-30% dos pacientes. Os fatores de risco incluem: início da psoríase na idade adulta, sexo feminino, envolvimento poliarticular, predisposição genética e sinais radiológicos da doença.
A seguir, a classificação de Moll e suas principais características: oligoartrite mono e assimétrica (mais comum, acomete articulações interfalangeanas distais e proximais, pode acarretar dedos em “salsicha”, e diferentemente da artrite reumatoide, não costuma acometer as articulações metacarpofalangenas); artrite das articulações interfalangeanas distais (apresentação clássica, incomum, pode haver comprometimento ungueal); artrite simétrica similar a da artrite reumatoide (poliartrite sintomática que acomete articulações de tamanho médio, articulações interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, punho, tornozelo e cotovelo, e fator reumatoide negativo, mas pode ser positivo); artrite multilante (menos comum, osteólise grave, rápida progressão e multilante); espondilite e sacroileíte (artrite axial, acomete articulações sacroilíacas e joelhos, positividade para HLA-B27, associação com a síndrome de Reiter).
Os critérios de CASPAR auxiliam no diagnóstico de artrite psoriática (história pessoal ou familiar de psoríase, distrofia ungueal, fator reumatoide negativo, dactilite e neoformação óssea justa-articular ao raio X).
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Diagnóstico:
Clínico, histopatológico.
Histopatológico: ocorrem paraqueratose confluente, hipogranulose e hiperplasia psoriasiforme (acantose epidérmica marcada por cristas interpapilares uniformemente alongadas).
Os microabscesso de Munro (coleções de neutrófilos na camada córnea) e a pústula de Kogoj (vesícula intraepidérmica espongiótica com neutrófilos) podem ser encontrados. Na derme, os vasos são tortuosos e o infiltrado é linfocítico, moderado, perivascular superficial.
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Diagnósticos diferenciais:
Pitiríase rubra pilar, tinha do corpo, parapsoríase, micose fungoide, eczemas, pitiríase rósea, sífilis, erupções por drogas, dermatite seborreica, onicomicose, pustulose exantemática aguda, síndrome de Reiter (variante pustulosa).
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Tratamento:
Tratamentos tópicos, na forma de monoterapia ou esquema combinado, para os casos de psoríase leve.
Análogos da vitamina D3 (primeira linha): inibem a proliferação epidérmica e induz à diferenciação normal, ativa a transglutaminase e inibe funções neutrofílicas. Utilizamos o calcipotriol 50mcg/g, 2x por dia, no máximo 100g/semana (risco de hipercalcemia). Contra-indicações: anomalia óssea ou no metabolismo do cálcio, insuficiência renal, gravidez, lactação e alergias.
Corticoides tópicos de alta potência (primeira linha): utilizamos propionato de clobetasol ou dipropionato de betametasona, 1x/dia, por 2-12 semanas. Contra-indicações: infecção micótica, viral ou bacteriana, atrofia cutânea e alergias.
Antralina (segunda linha): utilizada nos casos brandos a moderados. Seu efeito epidérmico é anti-proliferativo. Também inibide a proliferação dos linfócitos T. Contra-indicações: psoríase em evolução, psoríase pustular e psoríase eritrodérmica.
Retinoide tópico (segunda linha): tazaroteno tópico 0,05%, 2x/dia. Diminui a proliferação epidérmica e inibe a diferenciação associada à psoríase. Contra-indicações: psoríase em evolução, psoríase eritrodérmica, gravidez, lactação e alergias.
Tapinarof creme 1%, agonista do receptor de hidrocarboneto aril (AhR). O AhR é um fator de transcrição dependente de ligante que regula a expressão gênica numa variedade de tipos de células, incluindo macrófagos, células T, células apresentadoras de antígeno, fibroblastos e queratinócitos. Utilizado 1x ao dia. Os efeitos colaterais mais frequentes são foliculites, dermatite de contato, cefaléia, prurido e nasofaringite. A segurança não foi confirmada em menores de 18 anos, gestantes e lactantes.
Tratamentos sistêmicos, na forma de monoterapia ou esquema combinado, para os casos de psoríase moderada a grave.
Fototerapia (primeira linha): utilizamos UVB-NB ou PUVA.
Contra-indicações absolutas (UVB-NB e PUVA): doenças genéticas, caracterizadas pela fotossensibilidade ou por aumento de risco de câncer de pele, e história prévia de câncer de pele. Contra-indicações de PUVA: dermatoses fotossensíveis, gravidez, lactação, catarata, função hepática comprometida, número cumulativo de 150-200 sessões de PUVA, etc.
Metotrexato (primeira linha): inibidor da síntese de DNA, pois inibe a di-hidrofolato redutase, enzima que converte o ácido fólico, que é um cofator necessário na síntese do timidilato e dos nucleotídeos de purina, que são requeridos para a síntese de DNA/RNA. Utilizado na dose de 10-25mg/semana. Pode ser administrado em dose única ou a cada 12 horas em três doses semanais. Contra-indicações: doença renal, trombocitopenia, leucopenia ou anemia grave, doença hepática, gravidez, lactação, infecções graves (tuberculose), infecções ativas, uso de medicações que aumentam os níveis do MTX (Bactrim, salicilatos, cloranfenicol e fenotiazinas), planos de ter filhos (teratogênico por 3 meses), pacientes não confiável.
Tratamentos sistêmicos, na forma de monoterapia ou esquema combinado, para os casos de psoríase grave.
Ciclosporina: isolada do fungo Tolypocladium inflatum, é inibidora da calcineurina, impede a ativação dos linfócitos T durante a liberação de citocinas efetoras (IL-2). A ciclosporina é segura, desde que as diretrizes sejam seguidas, pois apresenta efeitos nefrotóxicos. Avaliar a função renal antes do tratamento. A dose utilizada é de 2,5-5mg/kg/dia, por vários meses (máximo 1 ano). Efeitos colaterais: neoplasias malignas cutâneas, desconforto gastrointestinal, hipertricose, parestesia, hiperplasia gengival, vertigem, cãibras, hipercalcemia, hipomagnesemia, hiperuricemia, elevação de colesterol e triglicerídeos. Contra-indicações: função renal comprometida, hipertensão descontrolada, histórico de PUVA (>200 sessões) ou radioterapia, infecções graves, alergias, malignidades, gravidez, lactação, epilepsia, diabete descontrolado, histórico de exposição ao arsênico, doença hepática, drogas que alteram a farmacocinética da ciclosporina via CYP3A4 (azólicos, eritromicina, claritromicina, ciprofloxacina, fluoxetina e ranitidina aumentam os níveis de ciclosporina; rifampicina, isoniazida, fenitoína, fenobarbital, griseofulvina e dexametasona diminuem os níveis de ciclosporina).
Acitretina: indicado como monoterapia para as formas eritrodérmica e pustular, ou para psoríase grave não controlada com fototerapia. Utilizada nas doses de 0,5mg/kg/dia (em placas); ou 0,25mg/kg/dia (eritrodérmica), ou 1mg/kg/dia (pustular). Efeitos colaterais: teratogenicidade (3 anos), queilite, xerose cutânea, calcificações, alterações do colesterol e triglicerídeos. Contra-indicações: doença hepática, doença renal, gravidez, lactação, dislipidemia, fármacos hepatotóxicos concomitantes (metotrexato), diabete descontrolado, consumo de álcool, ateroesclerose, histórico de pancreatite, paciente não confiável.
A seguir, os medicamentos imunobiológicos como infliximabe, etanercept, adalimumabe, ustekinumab, entres outros. Antes do início da terapia biológica, devemos solicitar os seguintes exames: PPD/Quantiferon e radiografia de tórax, hemograma completo, bioquímica, enzimas hepáticas, função renal, teste de gravidez, sorologias para HIV, sorologias para hepatites B e C e urina-1.
Os pacientes com evidência de tuberculose ou com quadro de tuberculose mal-tratada devem ser tratados para tuberculose antes da terapia biológica. Casos com PPD fortemente reator ou radiografia pulmonar sugestiva de cancro primário de tuberculose devem fazer a profilaxia com isoniazida antes do tratamento.
Etanercept: é uma proteína de fusão humana, dirigida contra os receptores TNF-a (solúvel). Indicado para a psoríase moderada a severa, mediante intolerância, contraindicação, ou falha a duas terapias sistêmicas convencional, artrite reumatoide, artrite idiopática juvenil, espondilite anquilosante, artrite psoriática e psoríase. É administrado via subcutânea, na dose de 50mg, 2x/semana, por 12 semanas, seguida por uma diminuição progressiva (50mg/semana), de forma contínua. Para crianças a dose é de 0,8mg/kg/semana (máximo 50mg/semana). Efeitos adversos: reação no local de administração da droga, infecções, trombocitopenia, anemia, leucopenia, convulsões, eventos desmielinizantes, incluindo esclerose múltipla.
Infliximab: é um anticorpo monoclonal murino quimérico isotipo IgG1 humanizado, dirigido contra receptores de TNF-a solúveis e transmembranosos. Indicado para psoríase moderada a grave, doença de Crohn, artrite reumatoide e espondilite anquilosante. É administrado por infusão venosa durante um período de duas horas, na dose de 5mg/kg, nas semanas 0, 2 e 6, seguido de infusões repetidas únicas de manutenção em intervalos de 8-12 semanas. Efeitos adversos: reações à infusão, anafilaxia, neoplasias, reativação de tuberculose.
Adalimumab: é um anticorpo monoclonal anti-TNF que contém sequências peptídicas exclusivamente humanas, dirigido contra receptores de TNF-a solúveis e transmembranosos. Indicado para psoríase moderada a grave, artrite psoriática, artrite reumatoide, espondilite anquilosante e doença de Crohn. É administrado via subcutânea, na dose de 80mg na semana (0) e 40mg na semana (1), após, 40mg a cada 15 dias. Efeitos adversos: reações no local da administração, infecções respiratórias e urinárias.
Ustekinumab: é um anticorpo monoclonal IgGk completamente humano que se liga à subunidade proteica p40 das citocinas IL-12 e IL-23. Indicado para psoríase moderada a grave, em adultos que não responderam ou são intolerantes a outras terapias sistêmicas. É administrado via subcutânea, na dose de 45mg nas semanas 0 e 4, após, uma aplicação a cada 12 semanas. Pacientes com mais de 100kg devem receber 90mg. Efeitos adversos: nasofaringite, IVAS e cefaleia, celulite, acidente vascular cerebral, herpes zoster, hipertensão e neoplasias (próstata, tireoide e cólon) e formação de anticorpos contra a droga (5% dos casos).
Secukinumab: é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra IL-17A. Recomendado para psoríase moderada a grave, na dose de 150mg/2x/dia, nas semanas 0, 1, 2, 3 e 4, seguidas por uma dose mensal de manutenção. Efeitos adversos: nasofaringite, IVAS, diarreia, herpes oral e urticária.
Ixekizumab: anticorpo humanizado dirigido contra a IL-17A.
Brodalumab: anticorpo humano dirigido contra o receptor da IL-17.
Guselkumab: anticorpo humano dirigido contra unidade p19 da IL-23.
Risanquizumabe: anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra a unidade p19 da IL-23.
Tildrakizumab: anticorpo humanizado dirigido contra a IL-23.
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